La crisis de juego y resultados prosiguió en los siguientes partidos, siendo eliminados de Copa por un equipo de Segunda B (precisamente, el nefasto hito que años antes propició la llegada de Diego Simeone al banquillo). El campeón se reforzaría con jugadores como el reciente campeón de América De Paul, el reciente oro olímpico Cunha o un retornado Griezmann, siendo su baja más destacable la de Trippier llegado enero de 2022. El equipo completó una temporada 2021-22 irregular, siendo eliminado en cuartos de final de Liga de Campeones por el Manchester City y finalizando en tercera posición la Liga.
